פטריות כמקור לחומרים אנטי-סרטניים

במשך דורות רבים, אותרו מיני פטריות שונים למאכל, לתוספות מזון, לרפואה, לפרמקולוגיה ולקוסמטיקה. מאגר המינים האדיר של פטריות נאמד
בכ- 160,000 מינים, מתוכם כ-15,000 מיני פטריות בסיסה או בשמם האחר פטריות כובע (Basidiomycetes). ממאגר עצום זה רק כ- 2,000 מינים בטוחים לשימוש, כ- 650 בעלי פעילות פרמקולוגית, אך רק 20 מינים נמצאים כיום בשימוש.

פטריות בסיסה הינן בעלות ערך תזונתי ותכונות רפואיות רבות. חומרים מפטריות בסיסה הוכחו פעילים כנגד פטריות, חיידקים ונגיפים והם מיושמים בהיקף נרחב. יתר על כן, חומרים מפטריות בסיסה מנוצלים ברפואה להפעלת תגובות תאיות והורמונליות בגוף האדם. לדוגמה, חומר שהופק מ- (Tremella ssp jelly mushrooms). הידוע בשם acidic glucuronoxylomanan, מעורר את תאי האנדוטל המצפים את כלי הדם, פועל כנגד סוכרת, אנטי דלקתי, מוריד את רמת הכולסטרול, גורם לפעילות אנטי אלרגית ושומר על תפקוד הכבד.

קבוצות מחקר שונות בעולם זיהו מרכיבים פעילים שונים מפטריות רפואיות. רוב הידע על פטריות רפואיות הינו מהמזרח הרחוק. סין, יפן, קוריאה, רוסיה, ארצות הברית וקנדה הן בעלות המסורת הוותיקה ביותר לשימוש בפטריות מאכל למטרות רפואיות בכלל, ולמאבק נגד סרטן בפרט. פטריות כמו Ganoderma lucidum (Reishi), המובילה בתחום הפטריות הרפואיות, Lentinus edodes (Shiitake) ו- Inonotus obliquus (Chaga) מהוות בסיס למחקרים רבים ודווח רבות על פעילותן הרפואית במדע המודרני.

לפני כארבעים שנה, הבחינו חוקרי סרטן ביפן כי שכיחות סרטן הקיבה והמעיים בכפרים של מגדלי פטריות נמוכה יחסית בהשוואה לשכיחות מחלות אלו בקרב האוכלוסייה היפנית. החוקרים יחסו זאת לתזונתם העשירה בפטריות ולחומרים אנטי קרצינוגניים שהפטריות מכילות. החוקר היפני Ikekawa ועמיתיו דיווחו על פעילות אנטי סרטנית של פוליסכרידים, אשר הופקו מגופי פרי של פטריות שונות. בעקבות גילוי זה פותחו שלושת התרופות הראשונות מפטריות רפואיות, שלושתן הופקו מפוליסכרידים: Schizophyllan ,Krestin
ו-Lentinan (ראה טבלה מס' 1).

מחקרים שמטרתם איתור פעילות אנטי-סרטנית מפטריות, נמשכים זה יותר מארבעים שנה. עד היום התגלו חומרים פעילים רבים השונים זה מזה במבנה ובהרכב הכימי. בין החומרים נכללים פוליסכרידים, בעיקר β-D-glucan, חלבונים, גליקופרוטאינים, לפידים ומרכיבים שונים בעלי משקל מולקולארי נמוך.

החומרים הפעילים

לנתינן (Lentinan) הינו חומר המופק מגוף הפרי של פטריית כובע Lentinus edodes, מתמוסס במים ופעיל כנגד גידולים סרטניים. הוא בעל פוטנציאל גדול כנגד גידולים סרטניים מגוונים ביותר, שמקורם כימי וויראלי. לנתינן יכול להאריך את חייהם של חולי סרטן הקיבה וגם לחזק את המערכת החיסונית. מאז גילוי הלנתינן, פותחה באופן מסחרי קבוצת פוליסכרידים המייצבים סרטן כמו סכיזופילן, שהאריך את חייהם של חולי סרטן ראש וצוואר. קרסטין, שהראה פעילות רפואית נגד סרטן הקיבה, הוושט, הלוע, המעי הגס, החלחולת (rectum) וסרטן הריאות, נכלל בתוכנית הבריאות היפנית. מחקרים אחרונים דיווחו שקרסטין (PSK) דיכא סרקומה ברקמת הריאות, סרטן הפרוסטטה באדם, וגרורות לימפטיות של לויקמיה בעכבר. בשנת 1999, הגיע המסחר בקרסטין ל- 25% מכלל המסחר ביפן בתרופות כנגד מחלות סרטן, וגובה המכירות בקרסטין הגיע עד- 350 מליון דולר. תכשיר דומה לקרסטין שפותח בסין וידוע בשם Polysaccharide peptide) PSP) הופק מזן מיוחד של Tramates versicolor הידוע בשם COV-1 והוא ניתן לחולי סרטן כדי לשפר את מערכת החיסון בגוף לפני ואחרי טיפולים כירורגיים, כימותרפיים וטיפולי קרינה.

בשנים האחרונות התברר מנגנון פעילותם האנטי סרטנית של חומרים אלו וכיום מוסכם כי פעילותם עקיפה וזאת על ידי הפעלה והגברה של מערכת החיסון הפונדקאי (Immunomodulatory), יותר מאשר פעילותם הציטוטוקסית.

בעקבות עבודות אלו החלה התעניינות מרובה בפטריות השונות כמקור לחומרים אנטי-סרטניים הן ביפן והן בסין. מעבדות רבות בעולם החלו לחקור פעילות אנטי-סרטניות של חלקי הפטרייה השונים. נחקרו מיצויים מגופי פרי, מתפטיר וממצעי הגידול של מינים רבים. ברבות מהפטריות אותרה פעילות אנטי-סרטנית אולם ברוב המקרים הפעילות הייתה כתוצאה מנוכחותם של פוליסכרידים.

מלבד פוליסכרידים, מתברר כי פטריות מסנתזות מטבוליים משניים בעלי משקל מולקולארי נמוך אשר פעילותם משפיעה על מטרות מולקולאריות ספציפיות. מסריקת מיצויים שונים של פטריות כנגד תאי סרטן מסוגים שונים במערכות אל תאיות זוהו מספר חומרים אורגנים בעלי משקל מולקולארי נמוך, אשר יכולים לשמש כבסיס לטיפולים נגד סוגי סרטן שונים. חומרים אלה כוללים תרכובות של גליקוליפידים כמו shizonellin, תרכובות כמו shikimic acid ו- oudemansins, תרכובות הידועות כפנולים ארומטיים כמו armillasirin ו- omphalone, תרכובות של פוליאצטלינים כמו agrocybin ו- xerulin, תרכובות של נוקליאוזידים כמו clitocine ו- nebularine, תרכובות של דטרפרנים כמו cyathin ו- striatal. סטרולים בכלל וארגוסטרול בפרט נמצאים במספר פטריות כגון: Lentinus edodes ,Sing (Shiitake) ו- Polyporus umbellatus (Chorei). נגזרות של ארגוסטרול נמצאו בגוף הפרי של הפטריה Cordyceps sinensis והן בעלות יכולת לעכב תאי סרטן שונים.

מחקר מקומי בפטריות

חברת MyCure אשר הוקמה לאחרונה, פועלת בחממת מיט"ב שבקרית שמונה במטרה לפתח מטבולים משניים מפטריות עם פעילות אנטי סרטנית לטיפול בסרטן CML. המטרה היא לפתח תרכובות מפטריות בעלות משקל מולקולארי נמוך, אשר מבקרות מטרות מולקולאריות הנחוצות להתפתחותם של תאים סרטניים ומשפיעות בצורה ישירה על תאי הסרטן המשרים אפופטוזיס (תמותה מבוקרת של תאים), מעכבים התחלקות או מעודדים הבשלתם של התאים הסרטניים.

מחקר החברה מתבסס על סרטן הדם מסוג (chronic myeloid leukemia) סרטן מסוג זה נגרם כתוצאה משיחלופים בחומר הגנטי ואיחוי של שני גנים: הגן BCR (breakpoint cluster regions) שעל כרומוזום 22 עם הפרוטואונקוגן ABL הנמצא על כרומוזום 9. הגן שנוצר ממיזוג זה , Bcr-Abl, משועתק לחלבון אונקופרוטאין, טירוזין קינאז המופעל ללא בקרה וגורם להתמרה הממאירה. בישראל יש כ- 3,220 חולי סרטן הדם על סוגיו השונים, מתוכם 1,229 חולי לויקמיה מיאלואידית וכ-318 חולי לויקמיה מסוג CML. לא ידוע באם רקע אתני, גיאוגרפי או גנטי יכול לגרום לעליה בשכיחות המחלה. גם גורם המחלה אינו ידוע לחלוטין אך פקטור סיכון הוא חשיפה לקרינה מייננת. לפני מספר שנים החל השימוש בתרופה מולקולרית לטיפול ב- .CML תרכובת המוצא קרויה CGP57148 הידוע כיום כ-Gleevec (שמות נוספים: STI571 או Imatinib mesylate). תרכובת זו הינה בעלת יכולת סלקטיבית גבוהה ביותר כנגד תאים אשר מבטאים BCR-ABL. היא פותחה לראשונה כנגד מעכבי רצפטורים של טסיות הדם אשר מעבירות פקטורי גדילה R-FGDP (platelet derived growth factor (receptor, אך גם נמצאה כבעלת פוטנציאל לעיכוב באופן סלקטיבי את פעילות הטירוזין קינאז של Abl כולל Bcr-Abl. טירוזין קינאז Bcr-Abl הינו קינאז הפעיל בצורה קבועה. קינאז זה מתפקד ע"י קשירה של ATP והעברת פוספט ממולקולה זו לשיירי הטירוזין ממגוון הסובסטרטים שלו. מצב זה גורם לזרחון חלבונים שונים בתאים המיאלואידים, המביאים בסופו של דבר להתפתחות המחלה הסרטנית. Gleevec פועל כמעכב תחרותי ל- ATP ומונע קשירת ה- ATP לטירוזין קינאז Bcr-Abl ובכך מעכב את פעילותו. בהעדר פעילות של טירוזין קינאז, סובסטרטים התלויים לפעילותם בפעילות הקטליטית של Bcr-Abl אינם משופעלים ולכן פעילותם הגורמת להתנהגות הסרטנית נמנעת ובסופו של דבר גדילת התאים מעוכבת, בחלקם יבשילו לאחר התמיינותם ובסופו של תהליך תאים סרטניים אלו עוברים אפפטוזיס (ראה איור מס' 2). ניסויים קליניים מוכיחים את יכולת ה- Gleevec לגרום לנסיגה של המחלה אצל חולי CML בשלב הכרוני שלה, יחד עם זאת חולים במצב מתקדם של המחלה בד"כ אינם מגיבים לטיפול תרופתי זה.

למרות האפקטיביות הגבוהה של Gleevec בטיפול בשלב הכרוני של מחלת ה- CML, עם הזמן מפתחים החולים עמידות נרכשת לתרופה זו. ישנם מספר מנגנונים מולקולארים האחראים להתפתחות עמידות זו, אולם הגורם הנפוץ ביותר מתקבל עקב שינויים גנטיים נקודתיים בחלקו הקטליטי של האנזים .Bcr-Abl

המוטציה הבעייתית ביותר הינה מוטציה T315I אשר מפריעה לקשירתה של Gleevec לאתר המטרה ב- Bcr-Abl. דבר, היוצר עמידות מוחלטת ל-Gleevec. מוטציה זו בעלת עמידות מוחלטת לא רק לטיפול ב-Gleevec אלא לכל מעכבי פעילות Abl הנמצאים כיום בשוק. ע"פ אנליזות מבניות נראה, כי מוטציה משנה את הטופולוגיה של אזור קשירת ה-ATP במולקולת ה-Bcr-Abl. החלבון המוטנטי שומר על יכולתו לקשור ATP ולכן יפעל כאנזים המזרחן חלבוני מטרה, אולם מאבד את יכולתו לקשור את התרופה Gleevec.

חברת MyCure נמצאת בעיצומו של מחקר לפיתוח מעכבים למולקולת ה- Bcr-Abl שמקורו מפטריות רפואיות ובעל משקל מולקולארי נמוך. ניסויים במערכות אל-תאיות הראו שמטבולים משניים מפטריות מביאים לעיכוב הפעילות האנזמטית של האנזים Bcr-Abl מגזע הבר וגם המטנטי, כולל המוטציה הבעייתית .T315I מטבולים משניים אלו לא הראו שום רעילות לעכברים בתנאי מעבדה, אולם הם היו יעילים בעיכוב גדילת תאי סרטן ה- CML בעכברים. תכשירים אלו הם בעלי פוטנציאל להיות מפותחים כתרופה למחלת CML ובמיוחד לחולים שפיתחו עמידות נרכשת ל- Gleevec, כולל העמידות המוחלטת הנמצאת במוטציה T315I.

הילה טובי-שוורצמן (1,2,3), יהודית ברטוב-טל (1), נסלי דותן (1), פרופ' ואסר סלומון (3,2) וד"ר ג'מאל מחאג'נה (1,2)

(1) מיג"ל, מרכז ידע גליל עליון, קריית שמונה, (2) חברת MyCure, חממת מיט"ב, קריית שמונה, (3) המכון לאבולוציה, אוניברסיטת חיפה, חיפה

לכתבת המקור